Контроль холестерина и липидного обмена (дислипидемий)

Ведущая роль нарушений липидного обмена (особенно гиперхолестеринемии) в развитии сердечно-сосудистых заболеваний была доказана в генетических, патологоанатомических, наблюдательных и интервенционных исследованиях. Неправы те, кто недооценивает опасность повышенного уровня холестерина.

Холестерин и другие липиды нерастворимы в воде, поэтому могут перемещаться с кровью только в соединении со специальными белками (аполипопротеинами). Такие липидно-белковые комплексы называются липопротеинами (липопротеидами).

Вот схема, которая не даст запутаться:

• аполипопротеины + липиды = любовь липопротеины.

Читайте дальше о видах и роли липопротеинов, их составе и рекомендуемом на сегодня лечении.

Данная статья подготовлена на основе «Европейских рекомендаций по профилактике сердечно-сосудистых заболеваний в клинической практике» (пересмотр 2016) с моими разъяснениями для лучшего понимания. Материал получился объемный, несмотря на сжатое и схематичное изложение.

Дислипидемия — нарушение липидного (жирового) обмена.

Виды липопротеинов

Липопротеины отличаются по составу, а это влияет на их плотность, поскольку жир легче воды, а белки тяжелее.

Виды липопротеинов:

хиломикроны — самый крупный вид липопротеинов. Хиломикроны синтезируются клетками кишечника и попадают в лимфатическую жидкость (лимфу) и затем в кровь. Хиломикроны служат для переноса жира (точнее, триглицеридов, или соединений жирных кислот и глицерина) из кишечника к клеткам организма. В хиломикронах мало холестерина, они не считаются атерогенными (не вызывают атеросклероз).

ЛПОНП (липопротеины очень низкой плотности) образуются в печени и транспортируют липиды к клеткам организма. В ЛПОНП мало холестерина, поэтому атерогенность их небольшая. Однако жирная еда и избыток триглицеридов в крови (в форме хиломикронов и ЛПОНП) может привести к панкреатиту (воспаление поджелудочной железы).

ЛППП (липопротеины промежуточной плотности) — в них превращаются частицы ЛПОНП под действием ферментов, расщепляющих триглицериды. ЛППП находятся в крови недолго и затем поглощаются печенью либо превращаются в ЛПНП (см. ниже).

ЛПНП (липопротеины низкой плотности) — самая важная и опасная разновидность липопротеинов. Служат для транспорта холестерина из печени к клеткам организма. ЛПНП богаты холестерином и другими липидами (поэтому они низкой плотности, т.к. жир легче воды) и очень атерогенны. Холестерин, находящийся в ЛПНП, в народе называется «вредным холестерином».

Строение и размеры липопротеинов (ХМ = хиломикроны)

ЛПВП (липопротеины высокой плотности) — богаты белками и бедны холестерином. Из-за обилия белков плотность ЛПВП высокая. Функция ЛПВП противоположна: сбор и возврат в печень избыточного, ненужного холестерина от клеток и тканей организма. Холестерин ЛПВП называется «полезным». Высокий уровень ЛПВП защищает от развития атеросклероза.

Важно знать не только свой уровень общего холестерина, но и соотношение между холестерином ЛПНП (вредным) и холестерином ЛПВП (полезным).

Основная часть холестерина в плазме крови содержится в ЛПНП (липопротеины низкой плотности). Установлена четкая пропорциональная зависимость между уровнем общего холестерина, холестерина ЛПНП и риском развития/прогрессирования сердечно-сосудистых заболеваний.

Снижение концентрации холестерина ЛПНП на каждые 1 ммоль/л приводит к снижению смертности от сердечно-сосудистых заболеваний на 20-25%.

Триглицериды

Триглицериды — это соединения молекулы глицерина с 3 жирными кислотами. Жирные кислоты в природных жирах хранятся в форме триглицеридов.

Повышенный уровень триглицеридов в крови тоже является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний, однако он намного слабее, чем высокий уровень холестерина. На данный момент отсутствуют точно определенные целевые уровни триглицеридов в крови. Предполагается, что триглицеридов должно быть менее 1,7 ммоль/л натощак. Тяжелая гипертриглицеридемия (более 10 ммоль/л) является фактором риска развития панкреатита.

Холестерин ЛПВП

Низкий уровень холестерина ЛПВП («полезного») является независимым фактором риска сердечно-сосудистых заболеваний.

Сердечно-сосудистый риск повышен, если уровень холестерина ЛПВП:

• ниже 1,0 ммоль/л (мужчины),
• ниже 1,2 ммоль/л (женщины).

Низкая концентрация холестерина ЛПВП + умеренно повышенные триглицериды часто встречаются у пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, для которых характерно следующее сочетание:

• сахарный диабет 2 типа,
• инсулинорезистентость (нечувствительность клеток к действию инсулина, когда в крови одновременно наблюдается высокий уровень глюкозы и высокий уровень инсулина),
• абдоминальное ожирение (скопление жира преимущественно в области талии, а не на бедрах или ягодицах),
• гиподинамия (недостаточная физическая активность, малоподвижность).

Медикаментозное лечение напрямую мало влияет на уровень «полезного» холестерина ЛПВП, поэтому первостепенное значение имеют физическая активность и здоровый образ жизни.

Аполипопротеин В (апоВ)

Аполипопротеин В (апоВ) — главный белок атерогенных липопротеинов (вызывающих атеросклероз). Аполипопротеин В содержится в ЛПНП, ЛППП, ЛПОНП и хиломикронах, поэтому его значимость в оценке риска атеросклероза не уступает по значимости «вредному» холестерину ЛПНП. Аполипопротеин В имеет 2 разновидности (изоформы): апоВ-100 (полная версия белка) и апоВ-48 (урезанная вдвое версия белка).

Увеличение уровня апоВ даже при нормальной концентрации холестерина ЛПВП свидетельствует о повышенном риске возникновения сердечно-сосудистых заболеваний.

У пациентов с высокой гипертриглицеридемией (более 3,4 ммоль/л, или более 300 мг/дл) лабораторные ошибки возникают реже при определении уровня аполипопротеина В, чем при подсчете холестерина ЛПНП. Есть данные, что концентрация апоВ в крови предсказывает риск атеросклероза лучше, чем общий холестерин или холестерин ЛПНП.

Итак, аполипопротеин B (апоВ) — главный аполипопротеин ЛПНП, попутчик «плохого холестерина».

Соотношение апоВ/аполипопротеин А1

Поскольку у нас есть «плохой» белок аполипопротеин B (апоВ), то, по законам жанра, должен быть его антипод — «хороший» белок липопротеинов.

Аполипопротеин A1 (апоА-I) — это главный аполипопротеин ЛПВП, попутчик «хорошего холестерина». Аполипопротеин A1 препятствует отложению холестерина в стенках сосудов и снижает риск атеросклероза.

Соотношение апоВ/А1 надежнее предсказывает риск атеросклероза, поскольку концентрация этих белков менее подвержена изменениям по сравнению с фракциями липопротеинов. Повышение риска болезней коронарных сосудов наблюдается при соотношении выше 0,9 у мужчин и выше 0,8 у женщин.

Европейские рекомендации указывают, что измерение апоВ/А1 дает лишь небольшую дополнительную пользу, но стоит дороже измерения фракций липопротеинов («вредного» и «полезного» холестерина) и доступно не всем врачам в Европе, поэтому определение соотношения апоВ/А1 всем подряд пока нецелесообразно.

Липопротеин(а), или Лп(а), или липопротеин «а» малое

Липопротеин(а) — это липопротеин (комплекс белков и липидов), который по структуре и липидному составу очень похож на частицы ЛПНП. По сравнению с ЛПНП, липопротеин(а) содержит дополнительный белок — аполипопротеин(а).

Уровень липопротеин(а) у разных людей отличается в широких пределах (от менее 0,2 до более 200 мг/дл) и определяется наследственностью. Диета и физическая нагрузка на него не влияют. У африканцев уровень липопротеин(а) в 7 раз (!) выше, чем у европейцев или азиатов.

ЛП(а) быстро накапливается в стенке сосудов, там окисляется и вызывает развитие атеросклеротических бляшек. У 2/3 пациентов развитие атеросклероза зависит от присутствия в крови повышенных концентраций ЛП(а). Обратите внимание: у лиц с нормальным уровнем холестерина, но повышенным содержанием ЛП(а) риск развития ИБС примерно в 2 раза выше.

Высокий уровень липопротеин(а) связан с высоким риском ИБС и ишемического инсульта, но пока для него нет общепризнанных норм и целевых уровней. Предполагается, что определение Лп(а) может оказаться полезным для пациентов умеренного риска или в случае ранних семейных сердечно-сосудистых заболеваний. Повышенный липопротеин(а) — самая частая наследственная причина заболеваний сосудов. К сожалению, на сегодняшний день не существует лекарств, снижающих уровень липопротеин(а).

Возможные ошибки лабораторных измерений

В лабораториях уровень холестерина ЛПНП обычно подсчитывается по формуле Friedewald:

• холестерин ЛПНП (в ммоль/л) = общий холестерин минус холестерин ЛПВП минус (0,45 умножить на уровень триглицеридов).

Формула Friedewald дает правильный результат только при концентрации триглицеридов в интервале между 1,3 ммоль/л и 4.5 ммоль/л. Если триглицеридов больше или меньше, то прямые методы измерения дают более точные результаты, но даже они могут ошибаться и давать разные значения.

Что такое холестерин не-ЛПВП и зачем он нужен

Холестерин не-ЛПВП считается как общий холестерин минус холестерин ЛПВП. Уровень холестерина не-ЛПВП точнее прогнозирует риск, чем уровень холестерина ЛПНП (потому что ЛПОПН, ЛППП и даже хиломикроны также обладают некоторой атерогенностью).

Дополнительные преимущества измерения холестерина не-ЛПВП:

• в отличие от холестерина ЛПНП, холестерин не-ЛПВП можно измерять даже при уровне триглицеридов выше 4.5 ммоль/л,
• можно измерять не натощак.

Уровень холестерина не-ЛПВП можно использовать как конечную цель терапии, но этот параметр пока слабее изучен в качестве конечной точки по сравнению с уровнем холестерина ЛПНП.

Другие причины дислипидемий

Нарушения липидного обмена могут быть вызваны разными заболеваниями и состояниями. В таких случаях уровень холестерина нормализуется при лечении основного заболевания. К таким заболеваниям относятся:

• гипотиреоз (сниженная функция щитовидной железы),
• злоупотребление алкоголем,
• сахарный диабет,
• заболевания печени и почек,
• повышенная функция коры надпочечников (избыток гормонов глюкокортикостероидов в крови),
• прием некоторых лекарств (например, глюкокортикостероидов).

Плохой холестерин накапливается в стенке артерий

Наследственные дислипидемии (гиперхолестеринемии) следует подозревать в следующих случаях:

• высокий уровень липидов (например, уровень холестерина ЛПНП превышает 5,1 ммоль/л),
• семейный анамнез (раннее начало атеросклероза и его осложнений в роду).

При выявлении наследственных дислипидемий они лечатся по специальным (!) схемам, изложенным в «Рекомендациях Европейского общества кардиологов и Европейского общества атеросклероза по лечению дислипидемий».

Когда начинать лечение?

Чем выше сердечно-сосудистый риск у пациента, тем выше будет польза от снижения уровня холестерина. Независимо от пола, возраста и наличия сахарного диабета.

Целевые уровни, если в анализах измеряется холестерин ЛПНП:

• для большинства больных холестерин ЛПНП нужно снижать с уровня 2,6 ммоль/л или выше. Целевой уровень — 1,8 ммоль/л холестерина ЛПНП или ниже;
• для пациентов из группы очень высокого риска для профилактики повторных сердечно-сосудистых осложнений лечение начинают с любого уровня выше 1,8 ммоль/л.

Целевые уровни, если в анализах измеряется холестерин не-ЛПВП:

• пациентам с низким или средним уровнем риска нужно снизить холестерин не-ЛПВП до 3,8 ммоль/л,
• с высоким риском: снизить до 3,3 ммоль/л,
• с очень высоким риском: до 2,6 ммоль/л.

Целевые значения холестерина не-ЛПВП разрешается использовать для пациентов с высоким уровнем триглицеридов в крови. Таким больным нужно поддерживать уровень апоВ не выше 100 мг/дл (для группы высокого риска) или не выше 80 мг/дл (для очень высокого риска).

Повышение уровня холестерина при заболеваниях почек

ХБП (хроническая болезнь почек) характеризуется:

• высокий уровень триглицеридов и ЛПНП («вредного холестерина»),
• низкий уровень ЛПВП («полезного холестерина»).

Лечение статинами предупреждает развитие сердечно-сосудистых осложнений при болезнях почек, а также, по некоторым данным, замедляет прогрессирование почечной недостаточности. Аналогичные эффекты развиваются при сочетании статинов с эзетимибом, однако не отмечаются при монотерапии эзетимибом.

При терминальной (последней) стадии ХБП (когда скорость клубочковой фильтрафии ниже 15 мл/мин/1,73 м²) начинать лечение нарушений липидного обмена не рекомендуется, но разрешается продолжить, если пациент получал такое лечение до наступления терминальной стадии ХБП.

Группы лекарственных препаратов для снижения липидов

Сейчас доступны:

• статины (ингибиторы фермента 3-гидрокси-3-метилглютарил-кофермент А редуктазы) — блокируют промежуточную стадию синтеза холестерина. Наиболее изученная и популярная группа препаратов. Самые применяемые препараты на данный момент — аторвастатин, розувастатин;
• фибраты (производные фиброевой кислоты) — усиливают метаболизм (обмен веществ), касающийся липидов. Напрямую на холестерин не влияют. По некоторым данным, фибраты снижают уровень триглицеридов на 30-50%, холестерина ЛПНП — на 10-15% и повышают содержание холестерина ЛПВП на 10-20%;
• секвестранты желчных кислот (ионообменные смолы),
• ниацин (никотиновая кислота),
• селективные ингибиторы абсорбции (всасывания) холестерина в кишечнике (эзетимиб),
• ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9, или PCSK9 (Evolocumab, Alirocumab — сейчас зарегистрированы только на Западе).

Статины и их безопасность

Статины в дозах, минимум в 2 раза снижающих исходные уровни холестерина ЛПНП, останавливают прогрессирование атеросклероза и снижают сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность. Статины косвенно также снижают уровень триглицеридов и могут уменьшить риск панкреатита.

Сочетание статинов с эзетимибом приносит дополнительную пользу. Нет разницы, каким образом достигнуто снижение уровня холестерина ЛПНП.

Побочные эффекты статинов:

• повышенная активность печеночных ферментов в биохимическом анализе крови (АлАТ, АсАТ) встречается редко и обычно обратима. Плановый мониторинг уровня печеночных ферментов не требуется (мое примечание: в инструкции к статинам есть рекомендации периодически проверять уровень печеночных ферментов, поэтому мнительным пациентам можно советовать);
• у 5-10% пациентов развивается миалгия (боли в мышцах), но рабдомиолиз (разрушение клеток мышечной ткани) встречается крайне редко. Риск миопатии (тяжелого поражения мышц) можно снизить, выявляя уязвимые группы пациентов (с болями и заболеваниями мышц) и исключая потенциально опасные сочетания статинов с другими лекарствами. На практике обычно практикуется постепенное повышение дозы статина с периодическим контролем концентрации в крови «мышечного» фермента КФК (креатинфосфокиназы).

В целом безопасность статинов достаточно приемлема. Ранние наблюдения об увеличении смертности из-за рака, суицидов, депрессии и др. не подтвердились в больших мета-анализах. Повышение уровня сахара крови и гликированного гемоглобина HbA1c после лечения статинами являются дозозависимыми и частично связаны с небольшим набором веса, но польза от применения статинов перевешивает все риски для абсолютного большинства пациентов. Приверженность к здоровому образу жизни способна снизить даже невысокий риск развития сахарного диабета при использовании статинов.

Другие препараты

Избирательные ингибиторы всасывания холестерина в кишечнике (эзетимиб) для снижения уровня холестерина ЛПНП применяются параллельно со статинами в случае неэффективности максимальных доз статинов. Монотерапия эзетимибом должна использоваться только при непереносимости статинов.

Секвестранты желчных кислот (холестирамин, колестипол) связывают в кишечнике и выводят с калом желчные кислоты, которые бы в ином случае всосались в кровь, вернулись в печень и опять выделились в кишечник с желчью (в норме 97% желчных кислот участвует в так называемой кишечно-печеночной циркуляции, в среднем 5-6 циклов в сутки). Желчные кислоты синтезируются из холестерина, а общие запасы холестерина в организме снижаются. Секвестранты желчных кислот снижают уровни общего холестерина и ЛПНП, однако повышают уровень триглицеридов и вообще плохо переносятся (имеют неприятный вкус, вызывают запоры, газообразование, плохое переваривание, могут вызвать обострение язвы и способствовать образованию камней в желчном пузыре).

Мое примечание: секвестранты желчных кислот сейчас используются редко, потому что есть статины и эзетимиб. Пищевые волокна (отруби, яблоки и др.) также в некоторой степени связывают и выводят желчные кислоты с калом, так что ешьте больше яблок и хлеба из цельного зерна.

Фибраты и ниацин снижают уровень триглицеридов и повышают холестерин ЛПВП. Рыбий жир с омега-3 жирными кислотами в дозе 2-4 г в сутки используется для снижения уровня триглицеридов. Польза фибратов, ниацина и рыбьего жира недостаточно доказана, поэтому их массовое использование для снижения риска сердечно-сосудистых заболеваний не рекомендуется (особенно с учетом хорошо доказанной пользы статинов).

При уровне триглицеридов выше 10 ммоль/л их нужно снижать не только с помощью лекарств, но и путем ограничения алкоголя, лечения сахарного диабета, отмены приема эстрогенов (женских половых гормонов) и т.д. При наследственной гипертриглицеридемии нужна специальная схема лечения.

Ингибиторы пропротеиновой конвертазы субтилизин-кексинового типа 9, или PCSK9 [читается «пи-си-эс-кей-найн»] активируют ферменты путем отщепления от них пептида, тормозящего их ферментативную активность. Выпускаются в виде моноклональных антител и вводятся в форме инъекций каждые 2-4 недели. Используются только для лечения тяжелых наследственных форм нарушений липидного обмена, которые не поддаются никакому другому лечению. Годовая стоимость терапии — 14 тысяч долларов. На западные рынки в 2015 году были допущены Evolocumab (торговое название Repatha) и Alirocumab (торговое название Praluent). Ингибиторы PCSK9 могут снизить уровень холестерина ЛПНП даже на 60% и дают обнадеживающие результаты, но нужно дождаться результатов больших исследований.

Комбинации гиполипидемических препаратов

В сложных случаях не всегда удается достигнуть целевых уровней липидов крови с помощью одних статинов даже в максимальных дозах, поэтому может потребовать комбинация препаратов.

Сейчас хорошо доказана польза лишь одной комбинации: статин + эзетимиб.

Сочетание статин + ниацин снижает уровень триглицеридов и повышает холестерин ЛПВП лучше, чем эти препараты по отдельности. Но пока нет доказательной базы этой комбинации, а побочные эффекты (покраснение и чувство жара) после приема ниацина могут ухудшить приверженность пациентов к такому лечению.

Фибраты (фенофибрат и производные фиброевой кислоты) усиливают метаболизм (обмен веществ), касающийся липидов. Напрямую на холестерин не влияют. По некоторым данным, фибраты снижают уровень триглицеридов на 30-50%, холестерина ЛПНП — на 10-15% и повышают содержание холестерина ЛПВП на 10-20%. Фибраты могут применяться вместе со статинами, если статины в одиночку не могут снизить уровень триглицеридов или хоть как-то повысить уровень ЛПВП.

Однако комбинация фибратов и статина потенциально опасна из-за небольшого риска миопатии (боли и повреждение мышц), поэтому врач должен помнить про меры предосторожности:

• можно принимать статин (вечером) + фенофибрат (утром),
• нельзя принимать статин + гемфиброзил,
• рекомендуется исключить лекарства, которые разрушаются в печени через систему цитохрома P-450 (омепразол, диклофенак, амитриптилин и др.).

Даже если при лечении не удается достигнуть целевых уровней липидов, их снижение все равно принесет пользу. В таких случаях нужно активнее воздействовать на остальные факторы риска (физическая активность, диета и др.).

Начало цикла статей.
Далее: профилактика сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете.